为什么说新冠疫苗有望成为全球首例“基因疫苗”？

本周一上午，制药巨头辉瑞公司表示，其COVID-19疫苗获得了超过90%的有效率，公司股价随之大涨。这一消息，让整个市场都松了一口气。自从今年1月10日全球陷入新冠疫情危机以来，这似乎是第一个真正值得振奋的消息。西奈山医学院病毒学家兼疫苗学家Florian Krammer也在推文中表示，“亲爱的世界，我们终于有疫苗了！”

但辉瑞公司的新闻稿指出，此疫苗与传统疫苗之间有着巨大差异。辉瑞及其疫苗合作伙伴、德国BioNTech公司并未公布其三期临床试验的任何数据。本周的调查结果基于相关试验的首次临时分析，其中从43538名参与者中，抽取了94名感染新冠病毒的病人，并由外部专家小组负责审查。分析结果表明，大多数病人接受的只是安慰剂而非真实疫苗。但这里我们先不聊得太透（稍后我们会解释这么做的理由）。

从逻辑上讲，接下来还有很多工作有待完成。辉瑞公司的研究人员需要收集至少两个月的安全跟踪数据，只有在此期间没有出现任何意外危险，该公司方可向美国药监局申请紧急使用授权。接下来，辉瑞公司的高管才能真正开始规划今年年底之前约5000万剂疫苗的生产任务。更要命的是，辉瑞的疫苗在实际使用之前，需要保存在约零下62摄氏度的环境下——这一要求远比传统疫苗更为严苛。此外，要真正完成免疫，接种者需要进行两次注射，且中间间隔三周。再有，为了筹备如此复杂的免疫接种工作，政府需要雇用接种人员、建立数字化注册表、确定谁拥有疫苗优先接种权等等。这一切的背后，都是钱。

虽然说了这么多现实困难，但疫苗仍给我们带来了希望。如果一切顺利，那么高达90%的有效比例将令VOVID-19大大超出药监局的效果预期。事实上，这一比例甚至足以与麻疹疫苗这种迄今为止效果最好的疫苗相比肩。

而在新冠病毒爆发后不到一年时间之内就制作出如此有效的SARS-CoV-2疫情，也打破了疫苗研发速度方面的世界纪录。弗雷德·哈钦森癌症中心疫苗和传染病科的Larry Corey表示，“创纪录甚至都不足以描述这一伟大成就。”作为著名的病毒学家，Corey在过去30年内一直在寻找针对艾滋病病毒的疫苗。他强调，“这样的速度以往从未出现过，从来没有。这是科学的惊人成就。”

辉瑞与BioNTech推出的这款疫苗本身也很不简单，其中的活性成分是mRNA，即遗传密码中的可移动字符串，承载着蛋白质蓝图。生物细胞正是利用mRNA方能摆脱DNA信息的硬性束缚，为自己的“蛋白质制造工厂”添加“额外的定制化订单”。

辉瑞公司与BioNTech打造的mRNA疫苗，能够指导任何可触及的细胞，执行新冠病毒标记程序。这些细胞生成的病毒蛋白无法感染其他细胞，但又具备破坏人体防御系统的能力。换言之，除了感染能力之外，它们与真正的病毒无异，因此可用于训练免疫系统正确识别出SARS-CoV-2，防止人体未来再次受到该病毒的侵染。截至目前，这类技术从未被批准于应用人体。也正因为如此，mRNA疫苗的出现不仅代表着新冠抗疫中的辉煌胜利，同时也是疫苗制造科学领域的巨大飞跃。

这一切，都要归功于Edward Jenner与Jonas Salk这两位行业的开拓者兼独行侠。当初，他们采用较为粗糙的方法（从牛痘水泡中收集病毒以触发人体的免疫机能）完成了最初疫苗的制造。虽然几个世纪以来，疫苗的研究方法迎来不少改进，但整个学科在很大程度上仍然留着这种经验主义文化。

具体来讲，有效的免疫方法，应该是让免疫系统接触到病原体的无害版本，确保系统能够在未来遭到入侵时更快做出反应。疫苗必须与实际致病体高度相似，才能激发出强大的免疫力。但一旦太过相似，疫苗本身也有可能让人患上疾病。为了达到平衡，科学家们尝试通过加热及化学灭活等方法破坏病毒。他们设计出酵母以生产病毒蛋白的片段，并将这些残骸转化为纯度更高的疫苗本体，类似于给羊穿上了狼的外衣。但这种方法的机理还不够确切，科学家无法准确预测免疫系统做出反应的具体方式；只不过由于二者确实非常相近，因此有时候能够起到激发免疫的作用。

但过去十年以来，整个领域开始由简单粗暴的实验试错法，逐步转向药学人士提出的“合理药物设计”方向。其中包括了解靶标的结构与功能，例如，首先识别出SARS-CoV-2病毒中用于刺激人体细胞的尖刺蛋白，而后据此建立起能够直接与该靶标相结合、或产生其他可与靶标结合的分子。

“基因疫苗”代表着科学发展迈出的重要一步。工程师现在可以在计算机上设计mRNA链，并以算法为指导，预测哪种遗传组合能够产生具有正确形状的病毒蛋白，进而促使人体产生保护性抗体。

过去几年中，mRNA与DNA的大规模生产正变得更便捷、成本更低廉，因此只要科学家们能够获得新型病原体的基因组，即可着手制作成百上千种mRNA片段并进行测试——其中每一种都可能代表正确的疫苗。中国就在今年1月中旬发布了SARS-CoV-2的基因序列。到2月底，BioNTech确定了20种候选疫苗，而后选择其中4种在德国进行人体试验。

自十年前BioNTech、Moderna以及Inovio等企业开始开发基因疫苗以来，整个行业都在期待着，这种新方法能够带来真正具有份量的突破。疫苗的制作与测试速度越快，我们对于新疾病爆发事件的反应速度就越快。当然，任何新方法都会带来新的风险——包括疫苗无法起效，甚至反而给人体带来危害。在今年之前，各大主要疫苗开发商都一直在回避基因疫苗技术。事实上，在2020年之前，全球只有12种mRNA疫苗被用于人体试验，且无一得到批准。这一切，直到新冠病毒突然出现。

贝勒医学院国家热带医学学院院长、疫苗研究员Peter Hotez指出，“在疫情流行之前，大型制药企业由于缺少经济驱动力或者理想的机会，而一直没有投身于基因疫苗的研发中。”但随着政府在临床试验领域筹集资金，同时着力推动制造业的快速发展，如今尝试新项目的风险已经显著降低。Hotez指出，投资背景的向好，再加上辉瑞/BioNTech疫苗的出现，有望在整个行业内掀起新的变革浪潮。“将mRNA技术应用于其他疫苗（包括癌症、自身免疫性疾病、其他传染性疾病以及基因疗法）带来了一条捷径，并有助于加快整个生物医学领域的前进脚步。”

除了辉瑞/BioNTech之外，Moderna公司也正在对基于mRNA的COVID-19进行三期临床试验，并有望在本月底得出首个中期研究结果。Inovio公司基于DNA的疫苗由于找不到理想的注射设备，而陷入僵局。该公司高管本周宣布，美国药监局预计将在本月下旬就该疫苗能否进入二期/三期临床试验做出决定。因此单就目前而言，所有人的目光都集中在辉瑞/BioNTech身上，每个人都希望迎来令人满意的结果。

德国亥姆霍兹感染研究人员疫苗学与应用微生物学系主任Carlos Guzman指出，“除非获得完整的数据集，否则我们很难解释其中的真正潜力。”他还特别强调，辉瑞目前的有效性声明仅限少数在COVID-19检测中呈阳性的试验参与者。这些患者年龄如何、不知情的试验参与者年龄如何？只有明确了解这些信息，才能真正总结出疫苗在不同年龄段中的实际效果，并最终据此判断接种优先级。

另一个问题在于，人们的症状与病毒携带量产生了怎样的变化。根据辉瑞的试验方案，我们只能确定该疫苗可以防止人们发生严重的COVID-19感染症，但是否也有部分患者之前根本没有真正感染？这个问题的答案，将直接决定这种疫苗是否能够在社区中建立起保护性免疫隔离，或者只是能帮助患者免遭性命之忧。再有，这样的免疫效果能够持续多长时间？Guzman指出，“未来几个月内的后续数据，将帮助我们更好地理解疫苗长期功效，以及能否足以预防严重症状甚至死亡。”

只有搜集到全面的信息，这款新疫苗才能赢得公众信任。斯坦福大学医学伦理学研究员Ariadne Nichol表示，“科学界需要通过同行评审以及高度透明的数据共享，以研究评估结果。”好在截至目前，辉瑞及BioNTech已经发布了疫苗早期试验的安全性数据，尚未发现严重的安全隐患。

如果辉瑞的疫苗得到药监局批准，那么美国将率先迎来第一批疫苗。今年7月，特朗普政府同意投入近20亿美元购买1亿剂辉瑞/BioNTech注射疫苗，或者至少实现约5000万人的免疫目标。据《华尔街日报》报道，将由辉瑞（而非政府机构）负责产品分销。但这又引发了新的问题，即疫苗需要多长时间才能被送到人们手中？考虑到保持疫苗活性所需要的超高要求冷链以及注射环境，很多地区可能难以从有效疫苗身上受益。Nichol指出，“辉瑞2公司虽然可能已经完成了起跑冲刺，但接下来在全球范围内生产及公平分配这些疫苗，仍是一场漫长的马拉松。”

基因疫苗仍然存在种种不确定性，而且恐怕无法对所有人发挥作用。正因为如此，专家们提醒称，下一阶段的工作重点在于，继续将另外60多种候选疫苗投入人体试验阶段。虽然旧有技术在研发速度方面无法与基因疫苗相媲美，但却拥有极好的耐用性。麻疹、黄热病以及狂犬病等疫苗，只需要低温干燥环境即可保持稳定，并易于往来运输。Corey强调，“单靠mRNA疫苗，我们无法快速在全世界建立起免疫体系。”要想真正结束疫情并推动世界经济恢复活力，我们需要不止一种疫苗，“大家仍不能对目前的抗疫形势掉以轻心。”