线粒体可能成为破解「焦虑情绪」与「心理健康」问题的关键

Carmen Sandi回忆起自己当初的怀疑。作为瑞士联邦理工学院的行为神经科学家，她一直有种预感，即关键神经回路内部的活动可能正是产生焦虑情绪的关键，而这明显超出了大脑细胞及其之间突触联系的范围。她于2013年开始的相关实验表明，参与焦虑相关行为的神经元确实会表现出异常：其线粒体（常被描述为细胞能量发电厂的细胞器）状态不正常，其能量生产能力远低于健康水平。

这些结果表明，线粒体可能参与了动物的应激相关症状。但这一思路与当时大部分神经科学家所抱持的“大脑以神经突触为中心”的研究方向背道而驰。对于Sandi的观点——焦虑个体（至少在大鼠体内）中的关键神经元内部线粒体会引发症状，很多同事表示难以接受。

Sandi表示，“每当我拿出相关数据，同事们都会说「想法很有趣，但你肯定搞错了」。”

▲ 图：洛桑瑞士联邦理工学院行为神经科学家Carmen Sandi怀疑，细胞供能不足导致焦虑症患者缺乏生活动力。

然而过去十年里，越来越多的科学家加入她的行列，希望探索线粒体在维持人体健康之外，是否还左右着人类的心理健康状态。他们还深入探讨，线粒体是否会影响人们在压力症、焦虑症乃至抑郁症方面的反应。

尽管目前大部分证据较粗浅，但已经足够证明这些负面情绪与线粒体之间的实质性关联。线粒体似乎确实对压力反应有着重要影响，其既是压力反应的介质，又是压力反应的损害目标。从事此研究的一部分研究人员认为，压力反应甚至很像线粒体在与体内神经系统之间进行交互时产生的一种协调效应。

来自哥伦比亚大学欧文医学中心的Martin Picard（他的实验室也协助开展了这项研究）表示，“我认为线粒体的作用被低估了。现在，科学家们可以探索这种细胞器的重要意义，及其可能对未来的治疗思路产生怎样的影响。”

▲ 图为哥伦比亚大学欧文医学中心研究员Martin Picard，他领导的实验室，专门研究线粒体与心理生物学现象之间的关系。

线粒体与心理健康

线粒体是复杂（真核）细胞内的一种微小结构，可制造三磷酸腺苷（简称ATP，是大多数代谢过程中的化学燃料）。加拿大维多利亚大学研究副主任Lisa Kalynchuk表示，“ATP是一种能量形式，能够保证活细胞在生存状态下发挥既有作用。”这种细胞器是古老入侵者——即共生细菌——遗留下的残余物。这些共生细菌约从20亿年前开始与宿主细胞相融合，专门负责产生能量。顺带一提，线粒体中携带的DNA极少，只有37个基因，携带量远低于任何其他活细胞成分。

将线粒体与疾病联系起来的思路，最早出现在1975年。当时，耶鲁大学的Douglas Wallace及其同事描述了线粒体DNA与遗传疾病之间的关联。到上世纪九十年代，研究人员将线粒体DNA突变与其他多种情况联系起来，发现每5000人中就有1人患有遗传性线粒体疾病，后果可能包括糖尿病、视力与听力问题、学习困难症及其他疾病。不过直到最近十年左右，科学家们才真正开始探索线粒体在心理健康与幸福感方面的作用，特别是在压力症、焦虑症与抑郁症领域。

Sandi的想法源自直觉，她认为线粒体可能会改变某些脑部回路的运作方式。尽管大脑仅占成年人体重的约2%，但却会消耗掉人体摄入的全部氧气中的20%。她假设，关键神经回路中细胞产能不足，可能导致焦虑症患者缺乏动力并感到自卑。

Sandi尝试让实验小鼠加入社会等级体系，并发现焦虑程度较低的动物更有可能获得优势地位。进一步研究表明，对于这些焦虑程度较低的动物，其伏隔核中的线粒体往往能力更强——伏隔核正是大脑当中负责实现激励行为与努力的重要组成部分。

其他实验室研究也进一步揭示了压力与线粒体之间的联系。2018年，Picard与今年年初去世的压力研究先驱Bruce McEwen发表了一项对23项线粒体及焦虑症研究结果的综述，提到其中19项研究表明“心理压力会对线粒体产生严重的负面影响”，而其他4项也体现出压力之下线粒体在大小或功能层面出现了反应。

柏林自然历史博物馆的Anke Hoffmann与德国普朗克精神病学研究所的Dietmar Spengler于2018年发表一篇论文，通过证据汇总表明，线粒体可以介导大脑对初期生活压力产生的结构及功能性反应，并在此过程中充当“亚细胞底物”。线粒体功能与心理健康之间的实验证据仍然处于实验性阶段，而且存在严重的局限性，但却足以吸引更多科学家深入研究。

线粒体间的对话

仍有一个谜团在于，线粒体在压力下会发生哪些变化。Picard就此猜测：压力会触发肾上腺细胞释放皮质醇激素，线粒体的变化也由此开始。在细胞中，线粒体（配合另一种细胞器，即内质网）将把胆固醇转化为皮质醇，以合成激素，随后皮质醇会通过血液传遍全身。专门的受体将把皮质醇带入细胞核，在其中激活约1000个基因，帮助细胞为“战斗或逃跑”反应做好准备。但也有受体将部分皮质醇运送至线粒体内，在那里皮质醇与线粒体DNA相互作用，从而使能量生产更加有效。

其实，肾上腺中的线粒体会产生应激激素，这部分应激激素会传递到身体各处的其他线粒体，从而产生整体的应激反应。Picard表示，“这种反应在不同器官之间创造了一种美丽的线粒体交流，但这种交流的方式还未被广泛讨论与探究。”

▲ 图：线粒体是如何产生应激激素的。

当线粒体响应这些信号进行调整时，它们可能会改变形状，从豆状结构变为细长的面条状结构，并彼此分裂或融合而改变形状。这种融合及裂变过程可能导致细胞损伤甚至死亡。Picard将这种现象比喻为「社交孤立」——当线粒体之间无法彼此对话时，情况会更糟。

要想确定压力如何影响脑细胞中的线粒体，就必然会给动物带来严重痛苦，这显然不可能进行人体实验。但少数新的探究方法，为我们带来了破解谜团的重要线索。

其中一项重要研究源自2019年的心理神经内分泌学实验，由Picard实验室博士后研究员Caroline Trumpff领导。她和她的合作者，匹兹堡大学的Anna Marsland与Brett Kaufman，研究了健康中年人的一小部分细胞样本，并发现急性心理压力与漂浮在细胞之外的线粒体DNA的快速激增之间存在关联。此类线粒体DNA片段，通常会在与伤害或疾病相关的破坏性情况下释放，且男性的严重程度高于女性。

对这种“与压力相关的线粒体损伤的发生方式”的研究工作仍在进行中。Sandi表示，一种可能的解释是，线粒体对压力产生了过度反应，并导致其产生了过量活性氧分子——这种分子对细胞具有毒性。

▲ 图：线粒体可以相互连接、相互融合，并根据细胞的需要与环境信号相互分离。

科学家们似乎也认同ATP在其中的作用。Picard表示，“人体必须对外界具有敏感性，而后在内部做出反应——这种能力的核心是能量。”研究表明，压力过大的动物可能会抑制ATP的产生，并给包括细胞分裂在内的多种生理过程造成损害。这种损害在海马体中体现得尤其明显，而大脑中的海马体结构正是处理记忆编码、学习、情绪以及压力处理的关键部位。海马体的一项特别之处在于，即使是在成年哺乳动物体内，也有证据表明其能够不断产生新的神经元。

尽管线粒体在人体中广泛存在，但其在不同组织甚至是不同细胞中往往呈现出不一样的结构与明确的功能多样性，这种多样性，也在线粒体损伤方面有所体现。正如德国海因里希·海涅大学的Carmen Menacho和Alessandro Prigione在2003年6月发表在《国际生物化学与细胞生物学杂志》上的论文所言，线粒体通常会被锚定在神经元内的关键位置，例如突触附近，显然是为了帮助它们发挥功能。线粒体效应也有可能通过大脑中的非神经胶质细胞发挥作用，例如经由鞘磷脂中包裹神经元的少突胶质细胞，以及负责支持神经元健康的星形胶质细胞等。神经元有时候会将受损的线粒体传递给星形胶质细胞来消除线粒体，星形胶质细胞随后会传递回健康的线粒体。而一旦过大的压力破坏了大脑区域内（如伏隔核）的此类过程，则有可能引发焦虑症。

施以干预

Kalynchuk指出，精神病学需要新的治疗药物，通过对线粒体的针对性干预解救那些饱受压力症、焦虑症或抑郁症困扰的人们。她的实验室正在研究一种名为「reelin」的大细胞外蛋白的潜在抗抑郁作用，reelin能够为细胞迁移提供支架，并促进细胞间通讯。在实验动物中，压力确实会降低动物体内的reelin水平，而这种下降似乎源于线粒体的反应。2020年1月发表的初步研究结果显示，reelin在雄性老鼠体内的测试确实发挥了良好的效果；Kalynchuk的小组还计划验证其在雌性老鼠体内的作用。

Sandi的实验室早在2017年就已经证明，抗焦虑药地西泮（安定）能够增强大鼠线粒体的功能。她和同事们还在去年1月证明，增强线粒体的补充性（乙酰基L-肉碱）能够保护小鼠免受类似于人类的抑郁症影响。她目前正在与制药企业合作进一步开展临床前研究，探索可提高线粒体产量的疗法，同时积极收集与线粒体功能相关的代谢物信息。

Picard则对开发针对线粒体的药物疗法持相对怀疑的态度。作为替代方案，他建议通过行为干预（例如运动）改善线粒体功能。他表示，运动才是“线粒体的最佳补剂”。

压力这种元素非常复杂，无法归结为单一原因或者简单现象。杜克大学分子生理研究所的Matthew Hirschey怀疑，皮质醇才是线粒体与压力间关系的主要驱动力，当然代谢机制也有影响，不过他强调这些还不是全部。他在一封采访邮件中写道，“线粒体对于健康的神经功能当然非常重要——神经元是非常活跃的细胞，需要大量能量才能产生动作电位，因此离不开线粒体的支持。但是，外界心理压力到底是否以及如何影响神经元线粒体的功能，目前还不太明确。”

对他而言最重要的是，证明线粒体在焦虑症及压力生理反应中的实际作用。好在这一课题已经吸引到越来越多的研究人员，他们将在未来几年内全力以赴冲击这道难题。