科学家用超级计算机发现了COVID-19主要致病机理

研究表明，COVID-19可能分为六种不同类型，且分别对应各自的症状群。冠状病毒能够感染人体内的多种器官，并导致各类症状。就在制药企业研究疫苗的同时，美国橡树岭国家实验室（ORNL）的Dan Jacobson领导的一组科学家团队正在利用数据分析与可解释AI工具，在ORNL的Summit超级计算机上对病毒进行系统生物学分析。最近，他们发表一篇关于COVID-19致病机制的论文，这项成果有望为患者带来更具针对性的治疗干预思路。

COVID-19重症患者往往由于肺部无法吸入充足的氧气而被迫使用呼吸机。研究人员们通过分析基因表达数据，使用系统生物学框架对COVID-19症状进行全面分析。在了解到人体的潜在机制及其对冠状病毒的反应之后，他们成功得出一种对COVID-19症状加以解释的理论。如果他们提出的机理模型最终被证明正确无误，那么完全有望重新使用已经获得美国药监局批准的上市药物治疗COVID-19重症病患。

Jacobson表示，“我们是系统生物学家，这也是我们一直以来看待世界的基本方式。我们尝试从整体上了解导致表型结果的细胞当中、所有分子之间的相互作用。通过研究各组学层，包括基因组、种群、微生物群基因组及其基因、蛋白质或代谢产物的表达，我们将对疾病本身及其伴生症状建立起更深层次的理解。总体而言，这种机理探索与对所处环境的研究，真正将COVID-19的病理机制引入整体性的系统方法。”

肺部将充满“果冻”状代谢物

研究人员使用ORNL橡树岭领导计算设施中的Summit与Rhea超级计算机对对照组内各受感染个体的基因表达以及大规模统计数据进行分析，发现缓激肽有可能正是导致新冠病毒的主要致病机理。缓激肽是一种有助于控制血压，但同时又会引发炎症的肽。当缓激肽过量时，会导致血管扩张并引发渗透活动。最终，血管的持续渗漏将导致周边组织内发生严重积液。

Jacobson表示，“我们发现，COVID-19患者体内的肾素-血管紧张素系统（RAS）通路存在失衡，缓激肽受体不断重新敏化的原因可能正在于此。RSA通路中的这种失衡，将在受体之上导致缓激肽的过量传输。此外，患者ACE基因中用于降解缓激肽的水平调节功能也有可能因此失衡。可以看到，缓激肽传递前端的关键负调节机能明显弱化，进而令缓激肽分泌量增加，最终使缓激肽相关的生物信号呈现出螺旋状失控。”

研究小组使用Summit超级计算机进行了25亿次相关计算，并发现基因表达变化可能会触发缓激肽的生成。其降低了可降解缓激肽或改变细胞表面受体感觉的酶的表达能力。缓激肽的逐步增加，最终会导致血管发生渗漏。

Jacobson指出，“其他器官也有可能受到相同机理的影响。我们在整个患者群体中观察到各种各样的发病症状，例如大量组织液从大脑血管中泄漏出来，进而导致一系列神经系统症状。”

▲ 图上方为正常血管，下方为受过量缓激肽影响的血管。通过比较可以看到，受到过量缓激肽影响的系统会有黄色液体渗漏出来，并将以紫色标记的免疫细胞被从血管中挤出

加强合作探索治疗方案

此外，该研究小组还研究了维生素D结合位点与RAS缓激肽传输路径中基因之间的关系。维生素D有助于调节RAS路径，而维生素D缺乏症与COVID-19重症病例也有关联。为此，需要临床、制药以及研究等领域的合作方联合起来，共同研究维生素D在治疗COVID-19患者中的实际作用。

Jacobson表示，“维生素D拥有一条有趣的链路，会影响到RAS通路的前端部分。它只是复杂系统中的组成部分之一，我们可能需要针对整个系统实施多种疗法，借此打破级联效应。换言之，单靠一项干预措施可能无法解决。但是，如果我们能够理解其中各个组成部分，并有针对性地加以解决，相信我们能够在疗法层面建立起更强的信心。”

另一种潜在治疗探索方向，在于重新利用美国药监局已经批准的现有药物，例如Danazol, Stanasolol, Icatibant, Ecallantide, Berinert, Cynryze, Haegarda等，借此减少缓激肽的信号传递数量，防止缓激肽风暴的不断升级。这就要求该小组同制药企业及临床研究机构等建立起合作伙伴关系，共同设计并实施正确的临床试验，了解如何应用不同类型的现有治疗方法。

Jacobson指出，“除此之外，我们还从系统生物学的角度研究了SARS-CoV-2病毒本身，并认为在抑制该病毒本体方面同样需要采用组合式策略，这类似于我们在对抗HIV病毒时采取的方法。我们可能需要服用多种不同药物以控制病毒活动，后续可能需要立足患者与病毒两个角度推动多种组合疗法试验。”

可解释AI与超级计算的力量

Dan的团队一直在有意识地为诸多研究领域构建可解释的AI工具。配合Summit超级计算机，使得团队得以在较短的时间之内检查成规模的基因表达数据。大规模基因表达研究的一大核心难题，在于众多采样个体往往以不同的组织形式彼此关联，因此需要强大的计算能力配合其他现有研究结果以解析数据内蕴藏的信息。研究小组检查了17000份来自不同个体及其器官的组织样本，借此了解未感染个体中的正常基因表达形式。

▲ ORNL使用的IBM Summit超级计算机

Jacobson表示，“我们的灵感时刻源自一个普通的周日下午，当时大家正盯着不同的通路数据。我们对其中的RAS通路非常感兴趣，因为冠状病毒经常会将其作为作用标靶。而在RAS通路背景下观察COVID-19的表达数据时，单单是检查不同类型的数据总量就让我们望而却步。”

使用系统生物学方法，同时配合可解释AI与超级计算机以检查潜在的环境与生物学指标，该小组得以探索极为广泛的生物学项目，包括生物能源、微生物群落、心血管疾病、自闭症、阿片类药物成瘾以及自然等。针对各类项目构建的工具不仅能够节约研究人员的时间，同时也在过程中增加了透明度并强化了准确性。通过高效运用各类可解释AI工具，他们得以将研究中的创造性能力提升至全新的高度。