COVID-19：病毒的进化之路

更重要的问题是：未来还会不会出现类似的疫情大爆发？

对了解当前的COVID-19疫情在未来数月乃至数年中的演化趋势，我们必须从SARS-CoV-2病毒本体入手。这种病毒很可能逐渐失去致命性特征，并最终与人类融为一体。但它也有可能仍保持着恐怖的威胁能力，甚至在致死率方面更上一层楼。结果取决于生态与进化之力间，复杂而微妙的相互作用。正是这种相互作用，决定着病毒及其宿主之间相互反应的具体方式。

澳大利亚悉尼大学进化病毒学家Edward Holmes表示，“对进化论的理解绝对不能一概而论。实际结果取决于不同场景下的生物学差异。”

病毒为什么“混”得这么成功？

导致以往乃至当下众多疾病爆发的根源病毒，往往先是出现在其他动物身上，而后逐渐转移至人类体内：来自其他灵长类动物的HIV病毒、感染禽鸟与猪的流感病毒、以及蝙蝠携带的埃博拉病毒皆在此列。冠状病毒当然也是如此：SARS（严重急性呼吸系统综合症）、MERS（中东呼吸系统综合症）以及COVID-19病毒的根源宿主都很有可能正是蝙蝠，随后通过另一种跳板物种（可能是骆驼或者穿山甲）感染人类。

但这种在不同宿主物种间的切换其实非常复杂，病毒必须快速适应新宿主的体内环境。要进入宿主细胞，病毒表面上的分子需要与细胞外部的受体相匹配，类似于一把钥匙对应一把锁。一旦成功进入细胞，病毒还必须逃避细胞的免疫防御机制，而后指挥宿主通过适当的生物化学作用产生新的病毒复制体。这些因素中的任何一环无法成功建立，都会导致感染失败。因此，为了在新的宿主体内站稳脚跟，病毒需要完成一系列基因转变（即进化）。

关案例▼

https://www.knowablemagazine.org/article/health-disease/2020/pandemics-recent-history

▲基因突变改变了 SARS-CoV02的刺突蛋白，使其不再那么脆弱（突变位置显示为彩色斑点）。这种更强的健壮性似乎令病毒更具感染能力。图中展示了3个位点，这是因为刺突蛋白由3个相同的亚基共同结合而组成。(DOE/Los Alamos National Laboratory)

宿主切换的过程涉及两个具体步骤，当然两个步骤之间也有一定重叠。首先，病毒需要能够入侵新宿主的细胞，这是感染宿主的基本前提。但为了真正引起疾病流行，病毒还需要在新宿主中表现出传染性，即在不同个体间传播的能力。正因为如此，病毒活动才会从偶发性滋扰升级为一波全球浩劫。

SARS-CoV-2就展示出了明确的两步走进化过程。与蝙蝠体内的病毒相比，能够感染人及穿山甲的近亲变种都带有相同的突变，即改变表面“刺突蛋白”的形状。这种改变恰好发生在与宿主细胞受体相结合的位置，从而使病毒拥有了入侵人体的能力。由此来看，这种突变最早一定是出现在穿山甲或者其他尚未发现的物种中，并恰好令病毒获得了感染人类的能力。

但SRS-CoV-2也有可能在进化出刺突蛋白后又在体内完成了其他后续进化。其中一种发生在所谓多元切割位点区域，该位点将使冠状病毒获得超越流感病毒的感染力。另一种突变则让刺突蛋白不再脆弱，并在实验室环境下同样表现出感染强化效果。随着COVID-19疫情的流行，这种突变变得越来越普遍，并似乎一直在增强病毒在现实世界中的传染性。（幸运的是，这些突变似乎并没有影响到病毒的致命性。）

格拉斯哥大学病毒生态学家Daniel Streicker表示，这种两步走的进化过程（首先是脱离原宿主、而后是适应新宿主）可能代表着大多数病毒在转移宿主时的基本特征。如果真是如此，那么新型病毒可能会在完成宿主转移后经历一段时间的“静默期”。在这种情况下，病毒几乎没有任何存在感，直到其完成突变准备并直接发动一波足以带来疫情大流行的全面总攻。

Streicker在蝙蝠体内的狂犬病毒研究中就看到了类似的情形。他指出，这是研究新兴病毒进化的理想模型，因为狂犬病毒已经在不同蝙蝠物种之间进行过多次传递。他和同事们在过去几十年来一直在对进行过宿主转移的狂犬病毒进行基因测序。由于较大的种群往往能够带来远超较小种群的遗传变异数量，因此测量样本中的遗传多样性将帮助科学家准确估算病毒在特定时段内的传播程度。

研究小组发现，他们研究的13种病毒株几乎都没有在感染新的蝙蝠物种后立即导致发病。相反，这些病毒一直在积累突变素材，整个过程甚至可能长达数十甚至数十年，直到为最终爆发做好充分的准备。与之对应，发病速度越快，则证明当前病毒需要根据宿主做出的基因突变越少。

SARS-CoV-2在全面爆发之前，可能也经历过类似的潜伏期，包括完成一系列多碱基切割位点上的突变。康奈尔大学病毒学家Colin Parrish表示，无论如何，“当武汉的首例患者被确诊为新冠感染时，该病毒可能已经存在了很长一段时间。”

很遗憾，SARS-CoV-2最终成功适应了人体环境，而大多数进入人体的病毒永远都不会获得这种能力。新西兰奥塔哥大学进化病毒学家Jemma Geoghegan表示，目前已知能够感染人类的病毒约为220到250种，但只有约半数能够在人体之间相互传播，而且大多毒性微弱。她补充道，这里的“半数”也只是粗略估计，因为很多病毒很可能在脱离上任宿主后很快就灰飞烟灭了。

形势在往哪个方向走？改善还是恶化？

SARS-CoV-2 当然已经结束了早期适应的阶段。现在最大的问题是：接下来疫情又将走向何处？一部分专家比较认可一种流行理论，即病毒往往会在刚开始入侵时伤害宿主，而后逐渐发展为更为良性的共生关系。毕竟根据以往的研究，我们发现病毒在接触新宿主后往往造成巨大危害，但在上任宿主体内只会引起轻度症状甚至完全没有负面影响。从病毒的角度来看，这种理论认为对宿主健康状况的影响度越低，宿主的日常活动范围就越大，从而进一步增加病毒传播范围。

南非西开普大学冠状病毒学家Burtram Fielding表示，“我相信病毒的致病性会有所降低。病原体的最终目的在于繁殖，而任何快速杀死宿主的进化都只能阻断病毒的传播之路。”如果SARS-CoV-2可以通过减弱毒性加快自己的传播速度，那么随着时间的流逝，其毒性应该会如病毒学家们所言般逐渐降低。

Fielding认为，这种进化过程中的缓和现象可能也曾出现在一个多世纪前疑似给全球造成巨大影响的OC43冠状病毒当中。OC43是迄今为止发现的四种冠状病毒之一，占感冒病例的三分之一比例（有时甚至会导致更严重的疾病）。Fileding和其他一些研究者认为，1890年出现的全球大流感很有可能正是OC43的“杰作”，其直接导致包括维多利亚女王的孙子及继承人在内的上百万人丧生。

▲在兔子出现在澳大利亚之后，其种群数量开始激增。到1930年左右，正如这张明信片上的内容，“它们在这里大生特生。”科学家们最终引入了粘液瘤病毒以控制兔子的过度繁殖。(Photographer Paul C. Nomchong / National Museum of Australia)

Fielding指出，科学家们无法证明这个结论，因为不可能有OC43病毒样本能存在上百年。但一部分间接证据支持着这种猜测的合理性。一方面，1890年大流行中的被感染者确实表现出了类似的神经系统症状，我们现在认为其属于冠状病毒感染（而非普通流感）的典型症状。比利时研究人员曾在2005年对OC43病毒的基因组进行测序，并与其他已知冠状病毒进行了比较，并认为OC43很可能起源于牛病毒，并于1890年感染无数人类。他们推测，在引发1890年疫情大流行之后，OC43很可能潜伏了起来，并逐渐找到了与人体和谐相处的方法。

但也有不少进化生物学家对此持反对意见。他们认为，随着更多人开始免疫，大流行确实开始消退，但没有确凿的证据表明OC43本身在上个世纪逐步从高毒性病毒演变为良性病毒。而且即使OC43真的“改邪归正”，也不代表SARS-CoV-2会同样弃暗投明。宾夕法尼亚州立大学Andrew Read表示，“我们无法肯定病毒强大适应性一定会体现在不伤害宿主方面。现代进化生物学以及大量数据都表明，这样的猜测并不可靠。病毒可能变得更好，也有可能变得更危险。”（Holmes更是直言称，「这种对病毒毒性变化的猜测完全就是在撞大运。」）

为了理解预测毒性变化的困难之处，Read表示最重要的是意识到不同毒性之间的区别，即病毒究竟如何感染宿主、它的实际传播能力、以及如何从一个宿主个体转移至另一宿主个体。进化确实会不断提升这种感染能力，因为传播能力越强、病毒就能留下更多后代，最终完成更多轮进化。但Read强调，传播能力与毒性之间没有任何明确的联系。某些细菌会让人出现严重的生理反应，例如引起腹泻的细菌就会通过腹泻进行传播，因此毒性反而对其传播有利。由蚊子传播的疟疾与黄热病甚至可以通过葬礼，让死人感染更多活人。

▲1919年，为在俄罗斯死于流感的美军士兵举行葬礼。1918年至1920年的病毒大流行估计在世界范围内造成5000万人丧生。(U.S. National Archives)

呼吸道病毒（例如流感病毒以及人类冠状病毒）在传播中，要求宿主保持一定的移动能力，因此过高的毒性确实可能有碍其正常传播。但在降低自身毒性之后，我们似乎想不到SARS-CoV-2能够获得怎样的明显进化优势。事实上，它并不需要为偶尔致人死亡付出太高的代价：该病毒能够通过无症状感染者轻松完成传播，某些无症状感染者甚至能够永远保持这种无症状状态。Geoghegan表示，“说实话，现在的新冠病毒已经很「完美」了。”

另外，我们从可查的记载中也看不到多少病毒毒性随着时间推移而减弱的例子。一个相当罕见的正面案例就是粘液瘤病毒，该病毒于上世纪五十年代被从南美故意引入澳大利亚，目的是控制来自欧洲的入侵物种——兔子。在短短几十年中，该病毒的毒性确实有所下降，致死率从99.8%降低到了70%到95%（但此后又有所上升）。

但除了粘液瘤，再没多少其他实例了。Parrish指出，埃博拉病毒、寨卡病毒以及基孔肯尼亚病毒等都没有在短期内表现出任何致病性下降的迹象。

▲1890年1月一份法国刊物的头条中写道，“每个人都感冒了。”(Wellcome Collection via CC by 4.0)

“已经消失”的病毒，真的消失了吗？

以往的噩梦逐渐消退，可怕的疾病大流行开始被人们所淡忘。无论是2003年的SARS、还是1918至1920年、1957年、1968年以及2009年的大流感，都不再被人们所提起。这并不是因为病毒进化导致影响减弱，而是因为其他情况发生了变化。以非典疫情为例，该病毒令患者饱受痛苦，因此医护人员能够快速发现病例并在疫情失控前尽快介入。克利夫兰凯斯西储大学免疫学家Mark Cameron表示，“感染SARS的患者病得很重、发病很快，所以很容易被发现、跟踪以及隔离——曾与他们接触过的其他人也易于识别及隔离。”在SARS爆发的高峰期，Cameron就在一家多伦多医院中救治患者。但COVID-19的情况完全不同，最大的问题就是无症状感染者也能够传播病毒。

流感疫情逐渐消退的另一个原因在于，群体免疫最终令相当一部分人不再受到病毒的影响，从而减慢了病毒的传播速度。导致1918年疫情的H1N1流感病毒造成的影响一直持续到上世纪五十年代，时至今日其后代仍在人群中传播。但之所以在1918至1920年间引起巨大反响，是因为当时人们从未接触过这种病毒，所以几乎没有任何免疫力。但在大部分人口接触过这种病毒并发展出免疫力后，疫情就会减弱，最终保持在较低的稳定的感染水平。Read指出，现在看来，H1N1病毒目前感染能力仍然较弱的主要原因，在于曾经历过当初疫情流行或者类似疾病的老人有一部分仍然在世，且具备一定程度的免疫力。

Parrish在谈到新冠病毒时表示，“就像1918年疫情刚刚爆发之时，病毒在民众当中快速传播。”但随着越来越多的民众获得COVID-19免疫力或者接受疫苗接种（如果能够尽快推出），疫情终将得到控制。“换句话说，只要形成整体性的免疫能力，病毒就将全面消亡。”

但问题在于，这样的免疫力能够持续多久？是像天花免疫那样终生有效，还是像流感免疫那样最多坚持个几年？这在一定程度上取决未来的疫苗能提供永久性抗体反应，还是只能引导临时性抗体反应。另外，这也取决于病毒能够不断进化以适应疫苗产生的抗体。尽管冠状病毒的突变积累速度不及流感病毒，但其变化仍在一刻不停地进行。当初的SARS之所以也被称为“禽流感”，就是因为它发现出了一种以往疫苗无法涵盖的新变种。但在这方面，我们真的不知道SARS-CoV-2会发展到怎样的程度。

但至少还有值得庆幸的一面——尽管我们无法预测病毒将通过怎样的进化应对即将出现的疫苗，但我们每个人都能从自身做起、为对抗疫情贡献力量。放心，这里头没有任何技术含量。Streicker解释道，“病毒只能完成复制与传播，才能实现进化。任何能够减少病毒复制数量的作法都可以有效阻碍其进化过程。”换句话说，请大家严格遵循常识性的SARS-CoV-2预防措施：尽量减少与他人的接触、勤洗手、戴上口罩。