免疫反应为何随着年龄增长而逐渐减弱？

随着新冠疫情的流行以及死亡人数的不断增加，全球医疗行业已经达成共识：这种病毒对老年群体更为致命。根据疾病控制与预防中心今年3月中旬发布的报告显示，美国每10例因COVID-19感染死亡的病例中，就有8例为65岁以上的老人。

当然，老年群体更可能出现呼吸系统衰弱以及其他并发症状——这也是SARS-CoV-2（引发COVID-19感染的病毒）致死性中的两大主要危险因素。但科学家们同时认为，引起生命危险的另一个因素，很可能在于免疫系统能力随年龄增长而出现在普遍性衰退。在医学层面，人们已经意识到老年群体的免疫系统往往更难抵御感染。

在疫苗研究中，人们发现随着年龄的增长，人体对传染病的抵抗力逐渐减弱。根据疾控中心发布的数据，在2018年至2019年期间，季节性流感疫苗对约五分之三的17岁及以下青少年有效，但同样的疫苗对50岁及以上成年人群体的有效率只有四分之一。

▲ 流感疫苗在不同人群内对流感病毒感染的控制能力也各有区别。疫苗的有效性（接种疫苗的人群中被感染者与健康者之间的比值）随年龄变化存在显著波动。美国疾控中心数据显示，在2018年至2019年用于抵御甲型及乙型流感的疫苗测试中（包括针对2009年出现的甲型H1N1流感疫情以及目前仍广泛存在的H1N1衍生毒株pdm09），不同年龄组的免疫效果差别巨大。

科学家们急于针对SARS-CoV-2病毒开展疫苗试验。但宾夕法尼亚大学免疫学家Michael Cancro担心，即使成功开发出有效疫苗，冠状病毒疫苗仍然很难为老年群体带来理想的防护效果。

Cancro在最新一期《免疫学年鉴》 讨论了免疫系统与年龄之间的相关性变化，他指出“我怀疑情况会变得更糟，至少不太可能好转。”

科学家们正努力了解年龄变化对免疫系统造成的实际影响，希望借此更好地保护老年人免受当前及未来各类传染病的侵害。这是个意义重大且相当急迫的目标。联合国方面指出，到2030年，全球60岁以上成年人的数量将超过10岁以下儿童。除了当前COVID-19的现实威胁之外，流感也是老年群体难以回避的一大风险：根据疾控中心发布的数据，2018年至2019年之间，因流感死亡的群体内有四分之三为65岁以上的老人。

下面来看研究人员们已经确认的部分事实。

疫苗是怎样发挥作用的？

疫苗会以类似于实际感染的方式刺激人体免疫系统——其中包含有引发疾病的微生物或病原体片段，可供免疫系统识别并减少引发重大致命性症状的风险。最典型的例子正是季节性流感疫苗，由流感病毒片段制成。而小儿麻痹症等其他疫苗则采用经过灭活或者弱化的完整病毒或细菌结构。

Cancro表示，“这基本上就是把病原体切成薄片或者小块，看看能不能激发人体免疫系统的警觉。”

成功的疫苗能够激活两类免疫细胞，分别为B细胞与T细胞。其中B细胞通过作为抗体的Y形分子覆盖病原体，借此实现病原体灭活或者将其标记为需要杀灭的对象。T细胞则负责实际杀死受感染细胞，并指导免疫系统内其余部分的防御性运作（包括指挥B细胞的活动）。

那么T细胞的警报信号从何而来？这就要请出所谓抗原呈递细胞了，此类免疫因子会警告潜在威胁、吞噬大块病原体、将其切成碎片并将碎片放置在自身细胞表面。邻近的T细胞则据此快速分裂，数量可快速增加约1000倍。医生们之所以能够检查颈部淋巴结肿来诊断病情，依靠的就是这一原理。

大多数活化B细胞及T细胞在遇到微生物或疫苗后会很快死亡，但也有一小部分会变成记忆细胞，在人体内持续存留数年甚至数十年，负责防止未来发生相同类型的感染。记忆反应正是疫苗成功的标志，代表着人体在接触少量病原体后已经获得了将其识别并杀灭的能力。

免疫反应如何随年龄增长而发生变化？

老年群体同样会努力对抗从未接触过的病原体，但效果却不及年轻人。黄热病就是个典型的例子，这是一种来自撒哈拉以南非洲及南美洲的特殊病毒。研究表明，来自其他地区的老年人（大多数人从未接触过该病毒）需要耗费更长时间才能产生针对黄热病疫苗的抗体，而且这些抗体在遏制病毒方面的效果也比较差。

斯坦福大学的免疫学家Jörg Goronzy表示，SARS-CoV-2病毒疫苗也可能遇到类似的情况。“我们同样需要为老年人接种这种他们从未接触过的疫苗，免疫能力的形成恐怕也将相对更慢。”

随着年龄的增长，免疫反应减弱的原因可能多种多样。一种是老年人体内B细胞产生的抗体往往微调能力较差。当B细胞活化并开始分裂时，每一次分裂都会对抗体的基因进行微调（突变）。这将产生具有相同抗体、但自身结构又略有不同的细胞群——有点像同一旋律、不同编曲的音乐作品。

某些抗体版本要比其他版本更擅长锁定病原体，产生最高效的B细胞，根据相邻T细胞的信号持续分裂并杀灭目标。但随着年龄的增长，调节抗体中基因突变的基因会发生活性降低，这也许能够解释老年人为何抗体反应比较乏力。

另外，虽然老年人也能够存储免疫细胞记忆，但往往难以应对后续产生部分变化的衍生病原体。科学家们已经证实，在面对一种新型病原体时，免疫系统的反应能力往往弱于之前的原始反应。之所以会发生这种情况，是因为在首次接触后记忆单元就开始发挥作用，并淹没掉后续应对过程中更精确的记忆。Cancro指出，“我们还不理解为什么会发生这样的状况，但事实的确如此。”

免疫学家将这种现象称为抗原性原罪，隐喻的当然就是伊甸园中亚当与夏娃的故事。抗原性原因导致人体很难针对快速变异的病原体（例如流感）做出有效反应。以1917年至1918年蔓延全球的西班牙流感为例，由此衍生出的H1N1流感病毒一直潜伏在我们身边，且每年会增加约14种新的突变毒株。

另外，老年人面对新的感染或疫苗反应时所能产生的T细胞也更少。专门研究衰老过程对T细胞影响的Goronzy表示，在20岁之后，人体通常会停止制造新的T细胞，而主要依靠现有细胞维持免疫系统。他把这种变化，比喻成缺失熟练工人的城市。

当然，这些长期存在的T细胞与青少年时期的T细胞也有不同。Goronzy小组及其同事的研究表明，老年人体内的T细胞往往无法辅助B细胞或者转化为长期存在的记忆细胞。相反，老年人会产生临时性T细胞，它们会在短暂爆发后快速死亡——换言之，这些细胞只能发挥临时性的免疫作用，而无法带来持久保护锞。

▲ 免疫细胞在老年人体内不再灵活、不再多样，并导致这类人群无法针对新型疾病或保护性疫苗做出有效反应。

如何改善疫苗在老年群体中的效果？

研究人员希望从Shingrix身上汲取经验，这是一种水痘带状疱疹病毒疫苗，可遏制水痘及带状疱疹疾病。Shingrix于2017年获得美国食品与药物管理局审批，并获得美国疾控中心推荐，普遍适用于50岁以上的成年人群体。

研究表明，该疫苗在预防70至79岁成年人群体的带状疱疹方面具有90%的有效率，而且对80岁以上人群也同样有效。该疫苗的优势之一，在于能够增强免疫记忆能力。接种Shingrix疫苗的老年人要比接种Zostavax疫苗的群体具有更强的T细胞记忆反应。Zostavax疫苗是一种较早的带状疱疹疫苗，有效率仅为50%。与Zostavax不同，Shingrix在设计中包含刺激抗原呈递细胞的分子，这些分子能够复制病原体对抗原细胞的激活效果。

Cancro表示，“我们在配制疫苗的方式上看到了更多想象空间——要么模仿病原体的结构，要么直接提供能激活免疫细胞的分子。”

研究人员们还在积极寻求年龄增长对免疫流程的具体影响，并试图逆转其中的部分变化。在2018年的一项研究中，264位65岁及以上的成年人接受了实验性药物治疗，用于抑制随年龄增长而变得更加活跃的某些生化特征。经过这类药物预处理的患者，较单独使用流感疫苗的患者具有更强的抗体反应——这表明老年人有望通过针对性疫苗获得更佳免疫收益。

老年人该如何保护自己？

一种可行的方案，就是使用专门为老年人设计的流感疫苗。美国疾控中心并没有特别指定，但目前在美国存在两种仅向65岁以上人群供应的疫苗。

其中之一为Fluzone高剂量型疫苗，其包含的剂量为标准流感疫苗的四倍。2014年的一项研究报告称，在接受普通疫苗的老年人中有1.9%仍感染流感，但接种Fluzone的老年人感染率下降到1.4%。另一种选项为FLUAD，这是一种标准剂量疫苗，其中包含增强抗体与能够激发T细胞反应的其他成分——这一点与Shingrix疫苗类似。

虽然不是100%有效，但这类针对性疫苗仍能缩短康复时间并降低症状的严重程度。疾控中心发布的一项研究报告指出，2010年至2011年期间接种流感疫苗的50岁及以上成年人，因患流感而住院的风险能够降低50%以上。另外，接种疫苗也能减少大家感染家人、朋友及同事的可能性，避免更多人因未接种疫苗或存在免疫抑制体征而罹患疾病。

Cancro最后总结道，“我自己每年都会接种疫苗，毕竟我已经70岁了，属于典型的高发人群。”