最新人工视网膜研究有望让「色素性视网膜炎」患者复明

虽然与糖尿病并发症、白内障、青光眼以及黄斑性病变引发的眼疾相比，遗传色素性视网膜炎的影响范围要小得多。但目前罹患这一疾病的人群比例仍达到四千分之一——他们眼内负责检测光线的视杆细胞与视锥细胞会逐渐死亡。在儿童时期，他们已经开始丧失夜视能力；而在白昼来临后，他们的日间视力也将慢慢消失。到四十岁左右时，患有这种疾病的人群往往只余下极小的中央视野，他们只能像通过吸管那样观察这个多彩的世界。

好消息是，这种特殊的失明形式也给诊疗技术留下了空间。目前已经有两种批准用于人体的人工视网膜，而最近技术进展又让这类视网膜迎来新的改进方向。

其中的关键，在于色素性视网膜炎几乎只针对杆状与锥状细胞。具体来讲，患有这种疾病的患者视网膜内的其他神经元几乎不会造成多少损害，因此神经元仍能正常处理视杆与视锥细胞发出的信号，并将结果传递至视神经。所以在原则上，图像已经进入了眼内，只是受到损害的杆状与锥状细胞无法将光线转换为能够激活视神经的电脉冲。如果一切正常，那么各脉冲就能继续对接视网膜上的神经元，进而帮助病患看清周遭环境。

来自米兰意大利技术学院（IIT）的物理学家Guglielmo Lanzani表示，现有人工视网膜相对较厚，而且主要由全刚性硅或金属植入物实现，这样的触感会严重刺激本就非常敏感的视网膜组织。他指出，“随着时间的推移，视网膜会发生炎症进而纤维化”——瘢痕由此形成，并导致人工视网膜本就有限的功效雪上加霜。

为了解决难题，Lanzani和他来自IIT的同事们正在研究另一种由半导体聚合物制成的视网膜假体——这是一种具有导电能力的碳基塑料，且基本原理与硅芯片非常相似。

▲ 视网膜背面的感光细胞使眼睛能够检测到光线变化。杆状细胞在弱光环境下提供视力；锥状细胞则让我们在明亮的光照下看到丰富的色彩与精密的细节。这两种细胞都有可能因遗传色素性视网膜炎而受损，但视网膜神经元本身却几乎不会受到影响。使用人工植入物替换受损杆状及锥状视觉细胞，能够帮助这类病患恢复视力。

这种聚合物此前曾经在有机发光二极管（OLED）显示器中被广泛使用。除此之外，这种材料也有望让新一代低成本、柔性、轻便型太阳能电池成为现实。乔治亚理工大学物理学家Carlos Silva表示：“有机半导体领域最前沿也最令人兴奋的应用之一”，就是利用它打造出与生物组织拥有相似柔性的生物电子接口。以此为基础，未来的药物输送与生物传感器可能会迎来前所未有的新局面。

Lanzani表示，由于半导体聚合物与生物组织一样天然具有柔性及可弯折能力，因此“有着更好的生物相容性”。在实验室与动物测试当中，聚合物视网膜似乎更具亲和性，并没有造成任何不良反应。

IIT神经科学家Fabio Benfenat补充道，更重要的是，半导体聚合物还拥有极高的生理准确度。他指出，当光线照射到聚合物片上时，后者会触发一个大约80至100微米宽的局部电活动脉冲。这样的频宽与视网膜中央之外的杆状与锥状细胞间距类似，主要集中在眼中心位置，因此这种聚合物假体完全能够提供与人类相近的视觉分辨率。

另外，由于这种薄片材质还能在特殊设计下以离子流的形式实现电脉冲传递，因此完全可以将信号传递给病患眼中正常的视网膜神经元。具体来讲，离子流正是神经元的“母语”，二者的对接将极为顺畅高效。Benfenati表示，“尽管这种对接与自然界中的天然机制有所区别，但仍是一种行之有效的仿生技术方法。”

▲ 在被植入大鼠的受损视网膜内后，半导体聚合物P3HT（在以上电子显微镜扫描图像中以粉红色显示，位于其他两种材料的截面图中）将在杆/锥两种视觉细胞周边起效。植入之后，老鼠确实恢复了对光线的感知能力。

橡胶、尼龙以及聚酯等碳基聚合物一直被视为典型的绝缘体，并被作为绝缘包材料以防止电流从导线或其他金属零件中流出。但在上世纪七十年代，化学家们意识到某些聚合物也具有良好的导电性——更重要的是，它们还拥有与硅类似的半导体性状。到2000年，这一领域已经迎来蓬勃发展，并一举夺得当年的诺贝尔化学奖。

如今，已经有多种半导体聚合物具备制作人工视网膜的潜质，不过IIT小组将关注重点放在了P3HT身上。所谓P3HT，是聚（3-己基噻吩-2，5-二基）的缩写，这种材料被广泛应用于光伏电池领域。Lanzani早在2007年就曾经提出，在开发更精确的色彩测量设备时，他和其他几位物理学家已经证明，通过工程设计之后、P3HT对光线的反应与具有绿色敏感性的人类锥状视觉细胞几乎完全相同。此后不久，他又表示“我听说已经有研究者在为机器人制造人工眼，并在其中引入了类似视网膜的检测器。我想，「真正的人眼才是视网膜制造的理想场景」。”

一次偶然的机会，Lanzani与Benfenati在会议休息间隙喝咖啡时碰面了，简单的交流让人工视网膜这一概念瞬间从理论变成了具体的可操作方案。Lanzani回忆道，“Benfenati非常兴奋。作为一位神经科学家，他很清楚该如何处理活动的神经元。”

▲ 健康的视网膜由多层神经细胞组成，这些神经细胞能够将光线转换为能量脉冲，再将脉冲发送至大脑。图上方的感光杆状与锥状细胞显示为绿色，其他类型的细胞则将信息从视觉细胞传递至视神经。人工视网膜能够检测到光线，再向邻近的神经细胞发送这种脉冲。

在双方共同努力之下，他们的团队在2011年证明，在P3HT基底上培养的神经元确实能够与该聚合物建立起联系。此外，神经元对高分子电脉冲的反应方式，与人类视网膜上对杆状或锥状视觉细胞的反应方式相同。两年之后的2013年，他们证明在患有杆状及锥状视觉细胞功能失调的大鼠身上提取视网膜，并以相同的方式对接该聚合物后，这种相似的脉冲反应仍然存在。Benfenati表示，这样的成果让他们充满信心。“单纯让细胞生长在聚合物表面并保持紧密接触相对简单，但二者之间实现了与预期相符的交互确实让人兴奋不已。”

与此同时，来自印度班加罗尔Jawaharlal Nehru高级科学研究中心的K.S. Narayan及其团队也独立使用掺有P3HT聚合物的材料获得了相似的结果。但在此之后，两个小组的研究方向出现了分歧。Narayan的小组一直在尝试从小鸡胚胎中提取无感光体视网膜，希望在实验室环境下精确了解聚合物与视网膜神经元之间的作用原理。他表示，“我们更关注生物物理学方向，希望当然在引入这些人工聚合物替代天然受体时，神经元到底是怎样被激活起来的。”

另一方面，Lanzani与Benfenati则着手测试在活体动物视网膜内植入聚合物假体。Benfenati表示，这项工作也得到合作伙伴Grazia Pertile的大力支持。Pertile不仅是意大利维罗纳Sacrocuore医院眼科主任，同时也是欧洲技术水平最高的视网膜外科医生之一。“她对这项基础研究也很感兴趣。”

2017年，Pertile和她的同事成功将完整的假体，植入一只具有与色素性视网膜炎类似的遗传缺陷的活体大鼠的眼部。在经过一个月的康复周期之后，这只曾经丧失视力的老鼠重新获得了健康的瞳孔，能够像正常老鼠一样对光线做出反应。事实证明，曾经长期休眠的视觉皮层再次被新的脉冲活动所激发。虽然我们无法通过老鼠的眼睛观察世界，但单从外部跟踪角度来看，老鼠的视力应该已经恢复。

▲ 感光杆状与锥状细胞（绿色）通常会在视网膜背面形成有序的致密层。但在罹患色素性视网膜炎时，杆状细胞与锥状细胞会先后破裂、结构退休、发生夜盲症状、并最终导致严重视力丧失甚至是彻底失明。

该团队已经制定计划，准备好迎接为期多年的人体实验阶段。为了做好筹备，Pertile开始研究将聚合物视网膜假体植入猪体内的技术——猪的眼睛在尺寸与视觉敏感度上与人类非常相似。此外，团队中的其他一些成员则在努力对假体本身做出改进。

Lanzani总结道，“我们正在不懈奋斗，希望保证为人类患者带来最完善的人工视网膜架构。”